www.cancerstiftelsen.se | Fredag, 24 November 2017 | [English]
Gunnar Nilssons Cancerstiftelse
Det går att komma längre.
Det går att rädda fler!

Mattias Höglund

PROJEKTBESKRIVNING

Vill identifiera cancerrelaterade gener av avgörande betydelse för utveckling och progression av urinblåscancer

I Sverige diagnostiseras årligen 2000 fall av blåscancer. Majoriteten av dessa (70%) är ytliga och belägna i slemhinnan eller underliggande bindvävslager. Tumörformen har en stor benägenhet att recidivera efter behandling vilket fordrar återkommande kontroller och behandling. En tredjedel av de ytliga formerna utvecklas till muskelinvasiva tumörer dvs. växer in i den kringliggande muskulaturen, och slutligen in i kringliggande organ. I samband med detta ökar risken för metastaser radikalt vilket leder till livshotande tillstånd för patienten. Ett av våra mål är ett förstå de molekylära mekanismer och identifiera de gener, som gör att ytliga tumörer utvecklas till aggressiva invasiva tumörer.

Tumörer visar i allmänhet komplexa kromosomförändringar som ofta leder till en förändring av antalet genkopior, antingen till förlust eller till ett ökat antal, över begränsade delar av arvsmassan.  För många gener gäller att det finns ett samband mellan antalet genkopior och genens uttryck. Genom att studera kromosomomlagringar i ett större antal tumörer är det möjligt att identifiera återkommande förändringar och därmed regioner av arvsmassan som kan förväntas innehålla gener av betydelse för tumörens utveckling. 

Vi har därför studerat kromosomförändringar i ett stort antal blåscancerfall och utnyttjat en teknik, så kallad array-CGH, vars upplösning är tillräcklig för att identifiera avviselser av storleksordningen 0.5 megabaspar men inte tillräcklig för att i detalj avgränsa förändringarna. Det senare kan vara av avgörande betydelse i de situationer man vill identifiera de mest troliga målgenerna för förändringen. Vidare är det svårt att med den använda tekniken klart fastställa mindre omfattande förändringar av arvsmassan. Vi kommer därför att utnyttja en ny typ av analys, sk. ”zoom-in” analys, vilket innebär att begränsade delar av arvsmassan analyseras med mycket hög upplösning. Som jämförelse kan nämnas ett segment på kromosom 6 vi tidigare studerat täcks av 136 markörer med den ursprungliga tekniken men i den planerade ”zoom-in” studien av ~1500 markörer. I vår analys kommer vi bl.a. att fokusera på sk. homozygota förluster, och genamplifiering av sk. paraloga regioner.

Homozygota deletioner innebär att båda genkopiorna för en gen är förlorade i tumören. Sådana förändringar visar ofta på närvaron av sk. tumörsuppresorgener, gener som kan vara av avgörande betydelse för tumörens beteende. På grund av att homozygota förluster i allmänhet är små är de svåra att upptäcka med gängse metoder. Vi har trots detta identifierat två ej tidigare beskrivna regioner på kromosom 9, en på den korta och en på den långa armen, som ofta visa homozygota deletioner i blåscancer. Vårt mål är att med den högupplösande zoom-in tekniken finna ytterligare fall och att klart avgränsa dessa för att slutligen identifiera de gener som påverkas av förlusten.

En vanlig mekanism för att öka uttrycket av en gen, eller en grupp av gener i tumörer är att duplicera generna ifråga ett flertal gånger så kallad genamplifiering. Genom att studera återkommande genamplifiering är det, i analogi med homozygota deletioner, möjligt att identifiera möjliga målgener, i detta fall så kallade onkogener. En och samma tumör kan innehålla ett flertal sådana amplifieringar vilka till stor del bidrar till tumörens komplexitet. Vi har i ett tidigare arbete visat att denna komplexitet kan visa sig mer enkel på gennivå då så kallade parologa regioner av genomet kan fungerar som alternativa mål för amplifiering. Paraloga regioner är delar av arvsmassan som har ett gemensamt evolutionärt ursprung. Detta innebär att segmenten bär besläktade gener med likartade eller överlappande funktioner. Så till exempel är de närbesläktade onkogenerna CMYC, MYCN, och MYCL1, med snarlika funktioner, belägna på kromosomarmarna 8q, 2p, respektive 1p, och visar genamplifiering i blåscancer på ett komplementärt sätt. Ett av våra mål med denna studie är att finna ytterligare fall a komplementärt amplifierade paraloga segment i genomet. Detta skulle göra det möjligt att reducera den till synes höga graden av kromosomal komplexitet som iakttagits i blåscancer till ett mindre antal nyckelfunktioner.